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糖尿病

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目录

1 拼音

táng niào bìng

2 英文参考

diabetes mellitus[WS/T 476—2015 营养名词术语]

DM[WS/T 476—2015 营养名词术语]

Db[湘雅医学专业词典]

Dia[湘雅医学专业词典]

diab[湘雅医学专业词典]

.

diabetes[湘雅医学专业词典]

DIDMOAD[湘雅医学专业词典]

honey-urine[湘雅医学专业词典]

Troell-Junet syndrome[湘雅医学专业词典]

urophthisis[湘雅医学专业词典]

3 西医·糖尿病

糖尿病(diabetes mellitus;DM)是指由遗传因素、内分泌功能紊乱或膳食不平衡等各种致病因作用,导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征[1]。临床上以高血糖为主要特点[1]。分为胰岛素绝对缺乏的1型糖尿病、胰岛素相对缺乏的2型糖尿病妊娠糖尿病以及其他特殊类型糖尿病四种类型[1][2]。糖尿病的急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等;慢性并发症大血管病变如动脉粥样硬化冠心病高血压、脑血管疾病、周围血管疾病等,以及微血管病变如糖尿病肾病糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等[2]。糖尿病是失明肾衰竭、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要病因[3]

糖尿病分原发性继发性两类。前者占绝大多数,有遗传倾向,其基本病理生理为绝对或相对胰岛素分泌不足和胰升糖素活性增高所引起的代谢紊乱,包括糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等,严重时常导致酸碱平衡失常;其特征为高血糖、糖尿、葡萄糖耐量减低及胰岛素释放试验异常。临床上早期无症状,至症状期才有多食、多饮、多尿、烦渴、善饥消瘦肥胖、疲乏无力等症群,久病者常伴发心脑血管、肾、眼及神经等病变。严重病例或应激时可发生酮症酸中毒、高渗昏迷乳酸性酸中毒而威胁生命,常易并发化脓性感染尿路感染肺结核等。

糖尿病病人数量从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿[3]。全球18岁以上成人糖尿病患病率从1980年的4.7%增加到2014年的8.5%[3]。中等收入和低收入国家的糖尿病患病率上升速度更快[3]。2012年,估计有150万例死亡与糖尿病直接相关,另有220万例死亡由高血糖导致[3]。高血糖导致的所有死亡中约有半数发生在70岁之前[3]。世卫组织预测,2030年糖尿病将成为第七位主要死因。

糖尿病以中年以上为多见,少数为青少年患者。由于糖尿病的发生与发展过程中受到遗传、体质、代谢、免疫等多种因素的影响,且患病个体的差异性很大。治疗上,现代西医学自1921年发现胰岛素以来,对治疗糖尿病是一大贡献。但由于原发性糖尿病病因未明,至今仍无特效治疗措施。

3.1 糖尿病的流行病学资料

我国首次糖尿病调查于1978~1979年在上海10万人口中发现患病率为10.12‰),1980~1981年在全国14省市30万人口中患病率为6.09‰(标化患病率6.74‰),当时我国约有700万糖尿病患者。本病多见于中老年,患病率随年龄而增长,自45岁后明显上升,至60岁达高峰。国内各地区患病率相差悬殊,以宁夏最高(10.94‰)、北京次之,贵州最低(1.51‰)。职业方面,干部、知识分子、退休工人、家庭妇女较高,农民最低,脑力劳动者高于体力劳动者,城市居民高于农村中人体重超重者(体重质量指BMI≥24)者患病率3倍于体重正常者。民族方面以回族最高,汉族次之,少数民族与汉族相仿。我国糖尿病绝大多数属Ⅱ型(NIDDM),上海10万人中20岁以下者仅1人(0.09‰),IDDM的确切患病率据上医大儿童医院调查研究80~91年及89~93年期间分别为万分之0.61和0.83。

1994~1995年在全国约25万人口中(>25岁),又进行了一次调查,发现糖尿病和IGT各占2.5%,患病数较15年前增长了叁倍多,其主要原因是生活水平提高,生活方式现代化,体力活动减少,营养过剩

糖尿病病人数量从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿[3]。全球18岁以上成人糖尿病患病率从1980年的4.7%增加到2014年的8.5%[3]。中等收入和低收入国家的糖尿病患病率上升速度更快[3]。2012年,估计有150万例死亡与糖尿病直接相关,另有220万例死亡由高血糖导致[3]。高血糖导致的所有死亡中约有半数发生在70岁之前[3]。世卫组织预测,2030年糖尿病将成为第七位主要死因。

3.2 糖尿病的病因

根据病因可分原发和继发性两大类:原发性者占绝大多数,病因和发病机理不明。继发性者占少数,如肢端肥大症垂体性糖尿病、柯兴综合征中类固醇性糖尿病等。

3.2.1 糖尿病分型

3.2.1.1 胰岛素依赖型(IDDM,Ⅰ型)

胰岛素依赖型(IDDM,Ⅰ型)糖尿病的特征为:①起病较急;②典型病例见于小儿及青少年,但任何年龄均可发病;③血浆胰岛素及C肽水平低,服糖刺激后分泌仍呈低平曲线;④必须依赖胰岛素治疗为主,一旦骤停即发生酮症酸中毒,威胁生命;⑤遗传为重要诱因,表现于第6对染色体HLA某些抗原阳性率增减;⑥胰岛细胞抗体(ICA)常阳性,尤其在初发病2~3年内。有时在发病前数年常已呈阳性反应。近年来研究表明在Ⅰ型患者的鉴定中,谷氨酸脱羧酶抗体(抗GAD)阳性反应较ICA更有意义,尤其在病程较久,发展较慢的患者。

3.2.1.2 非胰岛素依赖型(NIDDM,Ⅱ型)

非胰岛素依赖型(NIDDM,Ⅱ型)糖尿病的特征为:①起病较慢;②典型病例见于成人中老年,偶见于幼儿;③血浆胰岛素水平仅相对性降低,且在糖刺激后呈延迟释放,有时肥胖病人空腹血浆胰岛素基值可偏高,糖刺激后胰岛素亦高于正常人,但比相同体重的非糖尿病肥胖者为低;④遗传因素亦为重要诱因,但HLA属阴性;⑤ICA呈阴性;⑥胰岛素效应往往甚差;⑦单用口服抗糖尿病药物,一般可以控制血糖。根据体重又可分为不胖和肥胖两型。在不胖的NIDDM中,实际上尚包括一些自身免疫病变进行甚慢的Ⅰ型患者,其初期临床表现酷似NIDDM而按MIDDM处理,久后终于逐步充分表现出Ⅰ型的特点,必须应用胰岛素才能免于发生酮症酸中毒,故在确诊时,年龄往往较大,抗GAD阳性结果明显高于NIDDM,76%:12%。可称之谓成从迟发自身免疫型糖尿病(LADA),有人也称1.5型糖尿病。晚近国内外报道的线粒体基因突变糖尿病,由于其临床特点呈不典型NIDDM:起病早,无肥胖,病程中常需改用胰岛素治疗和胰岛β细胞功能日益减退,同时尚伴有神经性耳聋,故很可能即属于LADA之一种。目前对线粒体糖尿病的认识正在深入中。

NIDDM中,尚有一类发病在25岁之前,在5年内不用胰岛素便能控制高血糖,一般不发生酮症酸中毒,称为青年人中老年型糖尿病(MODY),多属常染色体显性遗传,其微血管并发症与一般NIDDM同样常见,但大血管并发症较少。

3.2.1.3 营养不良有关的糖尿病

与营养不良有关的糖尿病的特征为:①大多见于亚、非、南美等第叁世界发展中国家,在热带或亚热带地区,故又称热带性胰源糖尿病等,命名多种,后经WHO定名为与营养不良有关的糖尿病;②起病年龄大多为青少年(15~30岁);③形体消瘦,营养不良;④不少病例须用胰岛素治疗,有时剂量偏大;⑤但酮症不多见;⑥此型又可分下列二亚型:

⑴胰纤维结石型:①病理上以慢性胰纤维化,胰体缩小,胰管扩大,内有钙化结石,以致外分泌与内分泌均受累;②起病于青少年,男女之比为3∶1;③以慢性反复发作性腹痛腹泻消化不良、营养缺乏等慢性胰病为特征;④血糖有时可很高,达400~600mg/dl(22~33mmol/L);⑤约80%须胰岛素治疗;⑥但即使停药,酮症罕见;⑦病人大多于40~50岁死亡,亦可呈各种慢性糖尿病并发症;⑧目前病因不明,有疑为多食木薯而得慢性CN中毒引起。此病又称Z型,因1955年首见于Zuidema。相似病例,我院曾见1例,有病理解剖证实。

⑵蛋白质缺乏型:此型又称J型或M型,因1955年首见于Jamaica。特征为:①起病于15~25岁的青少年;②有长期蛋白质与能量营养不良史,以致极度消瘦,BMI常<19;③血糖中度升高,须胰岛素治疗;④酮症罕见;⑤亚洲此病男女之比为2~3∶1,非洲男女相等,西印度则以女性较多;⑥病因不明,可能由于长期营养不良,β细胞数及功能低下所致,但与IDDM不同,糖刺激后仍有C肽释放。

3.2.1.4 继发性及其他

⑴胰源性:由于胰腺切除、胰腺炎胰癌血色病等引起的胰岛素分泌不足。

⑵内分泌性:①垂体性糖尿病,由于生长激素分泌过多,见于肢端肥大症或巨人症;②类固醇性糖尿病,由于皮质醇激素分泌过多,见于库欣病或综合征;③胰升血糖不经瘤所致的糖尿病,由于胰岛A(α)细胞瘤分泌胰升血糖素过多;④胰生长抑素瘤所致的糖尿病,由于胰岛D(δ)细胞腺瘤分泌生长抑素过多等。

⑶药源性及化学物性:多种药物、化学物可影响糖代谢。如利尿降压药噻嗪米、糖皮质激素、女性口服避孕药、止痛退热(阿司匹林消炎痛等)、叁环抗抑制剂中阿密替林去甲丙咪嗪大都仅能引起糖耐量减退。

⑷胰岛素受体异常:又分:①受体本身缺陷有先天性脂肪营养异常症(congenital lipodystrophy)及黑棘皮病伴女性男性化;②受体抗体所致的胰岛素耐药性糖尿病。

⑸遗传性综合征伴糖尿病:有多种:①代谢紊乱如Ⅰ型肝糖原沉着症、急性阵发性血卟啉病高脂血症等;②遗传性神经肌肉病如糖尿病性视神经萎缩尿崩症与耳聋等;③早老综合征;④继发于肥胖的葡萄糖不耐受性综合征如Prader-Willi综合征。

3.2.2 葡萄糖耐量减退

葡萄糖耐量减退(impaired glucose tolerance,简称IGT) 此组按诊断标准血糖空腹期<140mg/dl(7.8mmol/L)餐后2小时<200mg/dl(11.1mmol/L)但高于正常者,口服糖耐量试验(OGTT)曲线亦介乎糖尿病与正常高限之间。此组特征为:血糖偏高,但未达糖尿病标准,系糖尿病的候选者,可分为肥胖型和不胖型。这类对象如不及时干预约2/3可转变为糖尿病,饮食和运动干预可减少发病,故为预防发生糖尿病的重要对象之一。

3.2.3 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,简称GDM) 此组限于妇女妊娠期发生的IGT与DM,故已知糖尿病者妊娠时不属此组。大多数病人于分娩后随访OGTT可恢复正常,仅30%以下病人于5~10年随访中转变为真正糖尿病(按WHO标准)。此组病人约见于所有孕妇的1%~2%。

3.3 糖尿病的发病机理

胰岛素绝对不足大多见于Ⅰ型(IDDM),相对不足大多见于Ⅱ型(NIDDM)病者。绝对不足的证据有以下几点:①空腹血浆胰岛素浓度很低,一般<4μU/ml(正常值为5~20μU/ml),甚至测不出;血及24小时尿中C肽均很低,常不能测出;②用葡萄糖或胰升糖素刺激后血浆胰岛素及C肽仍低,呈扁平曲线;③对磺酰脲类治疗无效;④病理切片上示胰岛炎,早期有淋巴细胞浸润后期β细胞呈透明变性、纤维化,β细胞数仅及原来10%。相对性胰岛素分泌不足表现于空腹血浆胰岛素及葡萄糖刺激后胰岛素释放试验中的浓度均低于相应体重的非糖尿病者。但肥胖的Ⅱ型糖尿病者血浆胰岛素浓度基值或刺激后高峰均比正常对照为高,仅比相应体重而非糖尿病者低且高峰延迟出现。葡萄糖刺激后正常人胰岛素高峰见于口服糖后30~60分钟内,Ⅱ型病人的高峰约延迟30~45分钟出现。见图1。

图1 胰岛素释放试验中正常人、非糖尿病肥胖者及Ⅱ型糖尿病肥胖者与Ⅰ型糖尿病人血浆胰岛素浓度对比

注:①正常人空腹血浆胰岛素浓度为5~20μu/ml,口服100g糖后明显增高,约45分钟时达最高峰,胰岛素浓度为250μu/ml以上,3小时后未恢复正常。

②肥胖者(非糖尿病人)空腹血浆胰岛素浓度比正常人为高,口服100g糖后90~120分钟才出现高峰,但低于正常。

③Ⅰ型糖尿病者空腹血浆胰岛素浓度稍低于正常,口服100g糖后90~120分钟才出现高峰,但低于正常。

④Ⅱ型糖尿病肥胖者空腹血浆胰岛素高于正常或正常,口服100g糖后2小时才达高峰,较正常者明显增高,但较相应体重肥胖而非糖尿病者为低。

⑤上述数据说明糖尿病者分泌胰岛素较正常相应体重者为低,且高峰延迟出现,提示胰岛素分泌相对不足,Ⅰ型糖尿病(幼年型、消瘦者)分泌更少

Ⅰ型病者每日胰岛素分泌量最少,空腹基值及糖刺激后峰值均明显低于正常,提示绝对分泌不足。体重正常的Ⅱ型病人胰岛素分泌量低于正常人,且糖刺激后峰值也低而延迟出现,但肥胖糖尿病人的分泌量大于正常人,且空腹基值和糖刺激后高峰明显高于正常人,但延迟出现,提示相对性胰岛素分泌不足且释放反应迟钝。至于胰岛素分泌不足的原因则有下列因素:

3.3.1 遗传因素

不少病人有阳性家族史,我院922例中占8.7%,国外报道约25%~50%。遗传因素不论Ⅰ型或Ⅱ型均较肯定。据近代孪生儿研究,Ⅰ型中共显性为50%,其余为环境因素;Ⅱ型中共显性更高达90%以上。从人类染色体研究中已知Ⅰ型病者第六对染色体短臂上白细胞配伍定型(HLA)等位点上出现频率增减,提示遗传属易感性倾向而非疾病本身。且随人种与民族而异。大量HLA研究总结认为HLA D及DR抗原与Ⅰ型的关联最为重要,尤其是DW3-DR3和DW4-DR4易患Ⅰ型糖尿病。最后又发现DQβ链变异体,与Ⅰ型糖尿病的关系较DR4更密切。DQβ57非天门冬氨酸和DQα52精氨酸可明显增加Ⅰ型糖尿病的易感性,但其影响远不如白种人显着。Ⅱ型患者则HLA无特殊标志。

3.3.2 自身免疫

自身免疫因素与Ⅰ型患者关系密切。胰小岛的自身免疫反应主要可能通过分子模拟(Mimicry)过程所致。如某抗原的化学和构成型与β细胞酷似,则该抗原产生的抗体也将针对β细胞发动免疫攻击。抗原可以是病毒,也可以是病毒以外的。至于病毒感染后,β细胞严重破坏而发生糖尿病的学说,由于在流行方式和病毒血清学研究中尚存在不一致的结果以及从发现胰岛细胞损害至出现症状之间当有一个漫长的潜伏期等事实,均表明尚需重新估价。

具有Ⅰ型糖尿病易感基因个体,如接触与β细胞组成酷似的外来抗原(挛生抗原),吞噬细胞即联合Ⅱ类MHC紧密地与之结合,在白介素Ⅰ和Ⅱ的配合下,经辅助T细胞识别后,即对该抗原发动强烈而持久的免疫反应,产生针对该原的特异抗体和免疫活性细胞。由于β细胞酷似外来抗原,因而也受到抗体的攻击。针对外来抗原的抗体与β细胞结合后,吸引吞噬细胞,补体自然杀伤细胞,吞噬细胞将自身抗原有关信息传递给辅助T细胞,后者进一步扩大针对自身抗原的免疫反应。

Ⅰ型糖尿病患者细胞和体液免疫的证据有:①病者可伴有多种其他免疫性病,如Graves病、桥本氏甲状腺炎恶性贫血、原发性慢性肾上腺皮质机能减退症等;②可伴有脏器特异性抗体,包括甲状腺、胃壁细胞抗肾上腺抗体等;③起病较急而于6个月内死亡者有胰小岛炎;其中有T淋巴细胞NK细胞和K细胞浸润;④白细胞移动抑制试验阳性;⑤胰岛细胞抗体(ICA)免疫荧光测定阳性,在Ⅰ型病例发病1~2年内可高达85%(正常人阳性率仅0.5%~1.7%),后渐下降;后又发现胰岛细胞表面抗体(ICsA)、补体结合胰岛细胞抗体(CF ICA)、细胞毒性胰岛细胞抗体(Cytotoxic-ICA)、64K和38K免疫沉淀抗体等。其中ICsA、CF ICA和免疫沉淀抗体选择性作用于β细胞。⑥近年发现Ⅰ型患者中针对胰小岛细胞抗原的抗体,经鉴定系谷氨酸脱羧酸(GAD),在近期发病的Ⅰ型患者中阳性率为69%,在发病3~42年的患者中仍有59%阳性率,远较病程>3年以上的Ⅰ型患者,ICA的阳性率为高;⑦抑制性T淋巴细胞数及功能降低,K细胞数及活性增高。Ⅰ型患者发病机理见图2。

图2 胰岛素依赖型糖尿病发病机理

3.3.3 胰岛素拮抗激素

据Unger等强调指出,糖尿病中高血糖发病机理不仅由于胰岛素相对和绝对不足,而同时必须有胰升血糖素的相对或绝对的过多。正常人血糖过高时胰升血糖素受抑制,但糖尿病者则不受抑制,尤其在酮症酸中毒时,经胰岛素治疗后方可恢复。未妥善控制的糖尿病中也往往升高。因此,熤中升胰高血糖素血症系一事实,为引起血糖过高的一个组成部分,这是Unger等所提出的二元论学说,即在糖尿病的发病机理中不仅胰岛素相对和绝对不足,而尚同时伴有胰升血糖素的相对或绝对的过高,但确切原因未明。

胰岛D(δ)细胞分泌的生长抑素(GHRIH,SS)对胰岛B(β)细胞分泌胰岛素与A(α)细胞分泌胰高血糖素均有抑制作用,且以抑制胰高血糖素占优势,故可防治IDDM中撤除胰岛素后引起的糖尿病酮症酸中毒。据Unger及Orci推测认为在正常人中此叁种细胞分泌叁种激素呈旁分泌作用而相互调节,使血糖维持于正常范围内。当B或D细胞功能低下而分泌不足时均可促使胰升血糖素过多而导致高血糖与糖尿病(叁元论学说);但Felig等认为在糖尿病发病机理中仍以胰岛素相对或绝对不足为主要病理生理基础,胰升血糖素的作用仅可加强高血糖或为从属的次要因素。

3.3.4 Ⅱ型糖尿病机理

Ⅱ型患者的发病机理与Ⅰ型不同,并非因自身免疫β细胞破坏所致,主要在基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍二个环节。多数学者认为胰岛素抵抗系原发异常,但很可能是二者均需存在,只是表现先后,轻重不一而已。可以分为叁期:第一期,有胰岛素抵抗和高胰岛素血症,血浆葡萄糖得以维持正常;第二期,胰岛素抵抗加重,虽有高胰岛素血症,但胰岛素愈高,受体愈不敏感,形成恶性特 ,虽有高胰岛素血症,仍出现餐后高血糖症;第叁期,胰岛素抵抗仍存在,但胰岛素分泌降低,导致空腹高血糖症。胰小岛分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而进一步恶化。在Ⅱ型患者的胰腺中发现有淀粉样物质沉积,此系37氨基酸多肽称胰淀素(amylin)。正常时胰淀素与胰岛素共同贮存在分泌颗粒中,在胰岛素促分泌剂的刺激下与胰岛素同时分泌。在动物实验中,胰淀素可导致胰岛素抵抗。在小岛中胰淀素的积累可能与Ⅱ型患者在晚期时胰岛素分泌衰竭有关。

Ⅱ型或NIDDM患者可以通过以下叁水平表现其胰岛素抵抗性。

3.3.4.1 胰岛素受体前水平

1979年Tager等发现突变胰岛素(mutant insulin)引起的糖尿病,于B莲上第25个氨基酸(苯丙氨酸)为亮氨酸所替代而失效,后又发现B链上第24个氨基酸(苯丙氨酸)亦为丝氨酸所替代、A链上第3个氨基酸(缬氨酸)为亮氨酸所替代而失效,均引起糖尿病,提示生物合成中胰岛素基因突变而形成结构异常和生物活性降低的胰岛素导致糖尿病。相似情况由于连接肽上第65个氨基酸(精氨酸)为组氨酸置换,也有由于连接肽酶可能有缺陷不能使胰岛素原(proinsulin)分解去C肽而形成胰岛素,以致血循环中胰岛素原过多而胰岛素不足,导致糖尿病。但此种异常胰岛素引起的糖尿病在病因中仅占极少数。

3.3.4.2 胰岛素受体水平

胰岛素受体是一跨膜的大分子糖蛋白,由两个α亚基和两个β亚基组成。定位于19号染色体短壁上的胰岛素受体基因编码,含有22个外显子和21个内显子。

胰岛素与细胞α亚基特异性结合后发生构型改变,导致插于细胞内β亚基的酷氨酸激酶活化,这是胰岛素发挥其作用的细胞内修饰的第一步。胰岛素受体基因突变可通过多种方式影响受体的功能:受体生物合成率降低;受体插入细胞膜过程异常;受体与胰岛素的亲和力下降;酪氨酸酶活性降低;受体降解加速。现已有30种以上胰岛素受体基因点状突变或片段缺失与严重的胰岛素抵抗有关。临床上也已发现多个综合征与胰岛素受体基因突变有关,如妖精症,脂肪萎缩性糖尿病等。

3.3.4.3 受体后水平

胰岛素与其受体的α亚基结合,β亚基酪氨酸激酶活化后,细胞内发生一系列目前尚未清楚的变化,胞浆内或细胞器内底物发生磷酸化和去磷酸化,取决于靶组织的特性和不同的关键酶。胰岛素促进各组织的葡萄糖转运及酵解,肝和肌肉的糖原合成,糖异生和糖原分解的抑制。过程中胰岛素需依赖葡萄糖运出体GLUT4及许多关键酶如葡萄糖(G)激酶,糖原合成酶,磷酸果糖激酶,丙酮酸激酶丙酮酸脱氢酶等的活性。在其中,GLUT4和G激酶在胰岛素抵抗中的作用,近年来得到深入的研究。GLUT4转动G依赖于胰岛素,后者激活GLUT4并促进其由细胞内微粒体向细胞膜转位,从而促进G转入胞内。已发现肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪细胞内GLUT4基因表达降低,含量减少,导致胰岛素作用减弱和胰岛素抵抗。G激酶是葡萄糖代谢过程中的第一个关键酶,催化G转变为6-磷酸-葡萄糖,特异地在肝脏和β细胞中表达。许多家系调查调查研究显示青年人中的成年型熤的家系中,G激酶基因呈连锁不平衡,并发现某些基因突变,导致胰岛素抵抗。Ⅱ型和NIDDM发病机理见图3,主要是在遗传基础上综合多种因素的后果,其中以胰岛素或受体后缺陷和胰岛素抵抗以及胰岛β细胞分泌功能障碍为主要环节。

图3 Ⅱ型糖尿病和NIDDN发病机理

3.4 糖尿病的病理改变

3.4.1 胰岛病理

Ⅰ型与Ⅱ型中病理变化不同。Ⅰ型中大多呈胰岛炎。胰岛数量和β细胞数大减,提示绝对性胰岛素缺乏。Ⅱ型中尤其是肥胖者早期胰小岛大于正常,β细胞多于正常;呈特殊染色,切片示β细胞颗粒减少。当糖尿病发生5年以上后,则胰小岛数、大小及β细胞数均见减少,直至死亡后解剖见几种典型变化。据Warren等分析811例各种年龄糖尿病人胰岛病理结果如下:正常33%,透明变性41%,纤维化23%,水肿变性4%及淋巴细胞浸润1%。

胰小岛透明变民生者其组织化学呈透明物质染伊红色,分布于β细胞内,为一种糖蛋白。于电镜下其亚微结构性质与淀粉样沉淀物全等,故称为胰岛淀粉样变,可能即为胰淀素。此种病变较多见于40岁以上的Ⅱ型病者及得病10年以上者。

纤维化者不论Ⅰ型Ⅱ型糖尿病者均可呈胰岛纤维化,尤以老年人为多见。在幼年型病者中提示系胰小岛炎后果,终于胰岛完全纤维化,β细胞常<10%。在Ⅱ型病例中胰岛纤维化常伴胰腺泡纤维化与胰内血管硬化

3.4.2 血管病变

目前威胁糖尿病病人生命最严重的病理为心血管病变,约70%以上病人死于心血管性病变的各种并发症;血管病变非常广泛,不论大中小血管、动脉毛细血管静脉,均可累及,常并发许多脏器病变,特别是心血管、肾、眼底、神经、肌肉、皮肤等的微血管病变。

3.4.2.1 动脉

动脉粥样硬化见于半数以上病人,发病不受年龄限制,主楞纱及主动脉、冠状动脉、脑动脉等,常引起心、脑、肾严重并发症而致死。周围动脉尤其是下肢足背动脉等硬化可引起坏疽。

3.4.2.2 微血管

包括毛细血管、微动脉、微静脉,从光镜及电镜下发现糖尿病中微血管病变的特征为毛细血管基膜增厚:正常基膜厚约80~250nm,糖尿病人基膜增厚可达500~800nm。基膜中有糖类沉积,其中主要为羟赖氨酸相应按比例减少,提示赖氨酸被羟化而成羟赖氨酸,此种微血管病变常伴有微循环异常,为并发许多脏器病变的病理基础。分布非常广泛,尤以肾小球、眼底、神经、心肌、肌肉等的微血管为主,引起肾脏病变、眼底病变、神经病变及心肌等肌肉病变,成为决定患者预后的主要因素。

基膜增厚的发病机理有两学说:

⑴代谢紊乱学说:从最近研究生化测定,已知此基膜增厚系由于糖蛋白沉积,最明确者为肾小球基膜,也见于肾小球系膜中。肾小球内皮细胞、上皮细胞及系膜细胞都能合成此基膜中的物质,在伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者中,肾小球系膜细胞及动脉肌中层(myomedial)细胞增殖,两者均能合成胶元蛋白Ⅳ连接蛋白和硫酸类肝素蛋白多醣(HS-PG)等细胞外基质(ECM),不仅在数量上较无微量白蛋白患者异常增多,且其质量也有改变:在肾小球硬化症中的肾小球基膜(GBM)内带负电荷的HS-PG含量明显降低,在冠状动脉中也有类似改变。ECM或GBM中HS-PG的降低导致GBM的负电荷降低,白蛋白易于自GBM漏出,动脉也易于发生硬化。因而微量白蛋白尿不仅是糖尿病肾病的而且也是心血管病的危险因素。毛细血管基底膜增厚与高血糖症和生长素旺盛,促使糖化蛋白合成增强,分解减慢有密切关系。

遗传学说:毛细血管基膜增厚可见于糖尿病前期,但此时代谢紊乱尚不明显,故认为由于遗传因素所致。

基膜或ECM主要功能为:保持结构完整和抗增殖作用。基膜增厚时,交链度发生改变,加以负电荷降低,通透性增高,小分子蛋白漏出形成微量白蛋白尿,以致蛋白尿和晚期肾脏病变。并可发生眼底视网膜病变和动脉硬化症。

3.4.3 肾脏

有糖尿病性肾小球硬化者占25%~44%,可分结节型、弥漫型及渗出型3种。尤以Ⅰ型糖尿病中为常见,此外,肾盂肾炎及肾小动脉硬化亦常见,坏死性肾乳突炎罕见。死于糖尿病昏迷者可发生急性肾功能衰竭肾小管坏死。

3.4.4 肝脏

常肿大,有脂肪浸润、水肿变性及糖原减少,脂肪肝常见。

3.4.5 心脏

除心壁内外冠状动脉及其壁内分支呈广泛动脉粥样硬化伴心肌梗死等病变外,心肌病变亦已肯定,有尸检及多种动物模型(包括BB鼠糖尿病)等许多佐证。心肌细胞内肌丝明显减少,电镜下可见大量肌原纤维蛋白丧失,严重时心肌纤维出现灶性坏死。心肌细胞内有许多脂滴和糖原颗粒沉积。线粒体肿胀、嵴断裂、基质空化,心肌细胞膜破裂,并可见髓质小体、脂褐素颗粒等形成。闰盘粘合膜细胞间隙增大,BB鼠中糖尿病超过16周者才出现微血管病变,基膜增厚,内皮细胞增生,血管壁增厚,内有PAS染色阳性的糖蛋白及玻璃样物沉积。血管周呈心肌间质纤维化。

3.4.6 神经系

全身神经均可累及。以周围神经病变最为常见,呈鞘膜水肿、变性、断裂而脱落;轴突变性、纤维化、运动终板肿胀等。植物神经呈染色质溶解,胞浆空泡变性及核坏死,胆碱酯酶活力减少或缺乏,组织切片示植物神经呈念珠状或梭状断裂,空泡变性等。脊髓及其神经根呈萎缩及橡皮样变,髓鞘膜变薄,轴突变薄,重度胶质纤维化伴空泡变性,前角细胞萎缩而代之以脂肪组织。糖尿病昏迷死亡者脑水肿常见,神经节细胞多水肿变性。

3.5 糖尿病的临床表现

糖尿病系一慢性进行性疾患,除Ⅰ型起病可较急外,Ⅱ型一般起病徐缓,难于估计时日。后者早期轻症常无症状,但重症及有并发症者则症状明显且较典型。病程漫长,无症状期困难于估计,至症状出现或临床上确诊后常历时数年至数十年不等。有时可始终无症状,直至脑血管或心脏等严重并发症而在临终前不久才被发现有糖尿病基础。兹将各期临床表现分述如下。

3.5.1 无症状期

病者绝大多是中年以上Ⅱ型糖尿病者,食欲良好,体态肥胖,精神体力一如常人,往往因体检检查其他疾病或妊娠检查时偶然发现食后有少量糖尿。当测定空腹尿糖时常阴性,空腹血糖正常或稍高,但饭后两小时血糖高峰超过正常,糖耐量试验往往显示糖尿病。不少病者可先发现常见的兼有病或并发症如高血压、动脉硬化、肥胖症及心血管病、高血脂症高脂蛋白血症,或屡发化脓性皮肤感染及尿路感染等。Ⅰ型患者有时因生长迟缓、体力虚弱、消瘦、或有酮症而被发现。

在Ⅱ型糖尿病无状期或仅处于IGT状态时,患者常常已有高胰岛素血症,而在Ⅰ型糖尿病出现症状前往往已有ICA和GAD的增高。

无症状期之前实际上尚有一般试验包括糖耐量试验均阴性的阶段,但这些对象可能有糖尿病家属史,巨婴史,或伴有代谢综合征,如胰岛素抵抗,高胰岛素血症,高血压,高LDL血症和肥胖等,因而是属于糖尿病的高危对象,WHO现称潜隐性糖耐量异常。

无症状糖尿病经饮食或(和)运动等治疗,可使病情较易得到控制,防止和减少慢性并发症。

3.5.2 症状期

此期患者常有轻重不等的症状,且常伴有某些并发症或伴随症状或兼有病。有时本病症状非常轻微,但兼有病或并发症症状却非常严重,且有时可先于糖尿病症状出现,或以主要症状出现而将糖尿病本身症状掩蔽。如老年病者常先有冠心病症群(心绞痛心肌梗塞心律不齐、心力衰竭等),或脑血管意外症群,但糖尿病症群非常轻微,故临床上常被忽视或漏诊。中年病者可先有尿路感染、肺结核、皮肢疖痈或某些外科情况如胆囊炎、胰腺炎等症状出现。幼年病者有时可以酮症酸中毒为首发症状。如空腹及餐后血糖均明显升高者,一般有下列典型症状。

3.5.2.1 多尿、烦渴、多饮

由于糖尿,尿渗透压升高而肾小管回吸收水减少,尿量常增多。病者尿意频频,多者一日夜可二十余次,夜间多次起床,影响睡眠。不仅每次尿多与尿频,一日尿总量常在2~3L以上,偶可达十余升。由于多尿失水,病者苦烦渴,喝水量及次数乃增多,可与血糖浓度及尿量和失糖量成正比;当胰岛素缺乏及酮症酸中毒时,钠钾离子回吸收更困难,多尿加重;常使血浆浓缩,影响渗透压,可酿成高渗性昏迷等严重后果。

3.5.2.2 善饥多食

由于失糖,糖分未能充分利用,伴以高血糖刺激胰岛素分泌,食欲常亢进,易有饥饿感,主食有时达1~2斤,菜肴比正常人多一倍以上,尚不能满足。但有时病者食欲忽然降低,则应注意有否感染、发热、酸中毒、或已诱发酮症等并发症。多尿、多饮及多食临床上常称“叁多症”。

3.5.2.3 疲劳、体重减轻、虚弱

由于代谢失常,能量利用减少,氮负平衡,失水和电解质,酮症时更严重,患者感疲乏、虚弱无力。尤其是幼年(Ⅰ型)及重症(Ⅱ型)患者消瘦明显,体重下降可达数十斤,劳动力常减弱。久病幼儿生长发育受抑制,身材矮小,脸色萎黄毛发少光泽,体力多虚弱。但中年以上Ⅱ型轻症患者常因多食而肥胖。

3.5.2.4 皮肤瘙痒

多见于女阴部,由于尿糖刺激局部所致。有时并发白念珠菌等真菌性阴道炎,瘙痒更严重,常伴以白带等分泌。失水后皮肤干燥亦可发生全身瘙痒,但较少见。

3.5.2.5 其他症状

四肢酸痛麻木腰痛性欲减退阳萎不育月经失调、便秘视力障碍等。有时有顽固性腹泻,每日大便2~3次至5~6次不等,呈稀糊状,一般属非炎症性而为功能性腹泻,可能与植物神经功能紊乱有关。有时有体位低血压大汗淋漓、大小便失禁等亦属严重神经系表现,许多症状由于并发症与兼有病所致。

3.5.2.6 体征

早期轻症,大多无体征。久病者常可发现因失水、营养障碍、继发感染、心血管、神经、肾脏、眼部、肌肉、关节等并发症而出现各种体征。肝脏可肿大,尤多见于Ⅰ型病者,适当治疗后可恢复。国内病例中呈皮肤黄色瘤胡萝卜素血症者罕见。

3.6 糖尿病的并发症

病程较长、控制较差的糖尿病人常伴有各种并发症或伴随症。多种感染显然属并发症;酮症酸中毒等可能为本病恶化的严重表现;微血管病变基础上所致的病理如肾脏病变、眼底病变、神经病变等为糖尿病重要的慢性并发症,但大血管病变如动脉粥样硬化及其心、脑、肾等的病变和高血压等与糖尿病关系虽密切,也可见于非糖尿病者,则是否为并发症,尚需具体分析

3.6.1 糖尿病酮症酸中毒及昏迷

糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis)指糖尿病患者在各种诱因的作用下,胰岛素明显不足,生糖激素不适当升高,造成的高血糖、高血酮、酮尿、脱水、电解质紊乱、代谢性酸中毒等病理改变的征候群。系内科常见急症之一。

糖尿病酮症酸中毒是糖尿病急性并发症;糖尿病代谢紊乱加重时,脂肪动员和分解加速,大量脂肪酸肝经氧化产生大量乙酰乙酸β-羟丁酸丙酮,形成大量酮体,超过肝外组织的氧化能力时,血酮体升高称为酮血症,尿酮体排出增多称为酮尿,临床上统称为酮症。代谢紊乱进一步加剧,便发生代谢性酸中毒[4]

糖尿病酮症酸中毒是糖尿病急性并发症,一旦发生,应积极治疗[4]

详见糖尿病酮症酸中毒条。

3.6.2 糖尿病非酮症性高渗性昏迷

参见高渗性非酮症糖尿病昏迷条。

3.6.3 糖尿病乳酸性酸中毒

糖尿病乳酸性酸中毒(diabetic lactic acidosis)系不同原因引起血乳酸持续增高和PH减低(<7.35)的异常生化改变所致的临床综合症,后果严重死亡率高。糖尿病乳酸性酸中毒是糖尿病的严重并发症[5]。糖尿病患者的葡萄糖氧化过程受阻滞,增强了葡萄糖酵解,产生大量乳酸,如乳酸脱氢酶不足,乳酸不能继续氧化成丙酮酸,使乳酸的合成大于降解和排泄,体内乳酸聚集而引起的一种糖尿病急性代谢性并发症[5]。多见于老年糖尿病患者,多在服用双胍类降血糖药物后,表现为食欲不振、恶心呕吐、渐渐呼吸快、烦躁谵妄、昏迷[5]乳酸酸中毒病死率高,早期识别、早期治疗是关键。详见糖尿病乳酸性酸中毒条。

3.6.4 感染

常见的有下列几组:

3.6.4.1 皮肤感染

体癣指甲癣、足癣及疖痈等化脓性感染很常见,有时可酿成败血症

3.6.4.2 结核

特别是肺结核,一旦得病,扩展迅速,蔓延广泛,病灶多系渗出性二酪样肺炎,易成空洞,发病率比常人高3~5倍。随肺结核等控制情况而波动。

3.6.4.3 泌尿系感染

其中以肾盂肾炎、膀胱炎为多见,有时伴真菌性阴道炎,感染不易控制,须与严格控制糖尿病同时进行,方可获得较好疗效。国内坏死性肾乳头炎少见。

3.6.4.4 其他感染

胆囊、胆管炎、胆石症牙周炎牙龈溢脓及鼻窦炎等。

3.6.5 心血管病变

为本病患者最严重而突出的问题,约占糖尿病人死亡原因的70%以上。基本病理为动脉硬化及微血管病变。动脉粥样硬化的发病率远比常人为高,发生较早,进展较速而病情较重。国内糖尿病病人有心血管病变者较国外报道为低,特别是心肌梗塞、心绞痛及四肢坏疽。此组疾病的发病机理与熤的关系至今尚未阐明,脂类、粘多糖等代谢紊乱,特别是甘油叁酯、胆固醇等血浓度增高、HDL2Ch等降低,常比无此组病变的糖尿病患者或非糖尿病而有此类病变者为重,提示糖尿病中脂代谢等紊乱为动脉硬化发病机理中的重要因素。除冠心病外近年来已注意到糖尿病性心肌病。我院曾有1例死于急性心力衰竭心源性休克,经病理解剖未发现心肌梗塞,但见冠状动脉中有血栓形成阻塞大部管腔,伴以广泛心肌病变(灶性坏死),可能与心肌内微血管病变有关。又从心血管植物神经功能检查,发现早期迷走神经功能损害,易得心动过速,后期交感神经亦可累及形成类似无神经调节移植心脏,以致发生无痛性心肌梗塞、严重心律失常,常导致心源性休克、急性心力衰竭而暴卒,我院已发现多个病例,故称为糖尿病性心脏病,其中包括糖尿病心肌病变,糖尿病心血管自主神经病变和(或)高血压以及动脉硬化性心脏病变。对此目前虽尚有争议,但WHO糖尿病专家组及大多数学者均已公认。临床上可采用无创伤性检查在早期帮助诊断,如超声心动图,左心功能核素检查,潘生丁核素心肌显影,心电R-R间期频谱分析;创伤性检查如心导管冠脉造影等更有助于确诊。在BB鼠、链脲佐菌素、四氧嘧啶动物实验已进一步证明糖尿病心脏病变最早的表现为心肌病变,参见病理节,其机理尚待研究。微血管病变的发病机理包括多种因素,如血液流变学改变,高灌注,高滤过,微血管基膜增厚,血液粘稠度增高,凝血机制异常,微循环障碍以及近年来对多种血浆和组织蛋白发生非酶糖化,如糖化血红蛋白HbA1C,糖化脂蛋白,糖化胶元蛋白,自由基产生增多,最后导致糖化终末产物(AGE)的积聚,组织损伤和缺氧等有密切关系。

3.6.6 肾脏病变

广义的糖尿病中肾脏病变可包括:

1.糖尿病中所特有者

⑴糖尿病性肾小球硬化症 ①结节性,②弥漫性,③渗出性。

⑵糖尿病性肾小管肾病

2.糖尿病中肾动脉硬化症(非糖尿病人所特有者)。

3.肾脏感染 (非糖尿病人所特有者)。

⑴肾盂肾炎:①急性,②慢性。

⑵坏死性乳头炎。

本节主要讨论在糖尿病中特有者。

典型糖尿病肾脏病变,较多见于幼年型(Ⅰ型)病者起病约2?年后,5年后更明确,至20年以上时约有75%罹此病变,故与病程长短呈正相关,为Ⅰ型患者主要死亡原因。从近代肾移植后发现,正常肾移植入Ⅰ型病者2年后才有小动脉透明变性等病变提示典型糖尿病性肾脏病变。此组病理电镜下示肾小球基膜增厚及基质增多扩大为特征,与糖代谢紊乱有密切关系。人类糖尿病肾脏病变可分下列叁组。

结节型 首先由Kimmelstiel-Wilson于1936年描述,故后称此型为Kimmelstiel-Wilson结节(或综合征)或结节型毛细血管糖尿病性肾小球硬化症。见于17%~36%的糖尿病者解剖记录中。肾小球毛细血管周围有直径20~100μm的球形结节,内含PAS阳性糖蛋白、脂质及血红蛋白,形成网状分层结构,呈洋葱头状多层纤维网状病变,染伊红色,为玻璃样块物;电镜下示间质中基膜内物质积聚或结节。晚期呈透明变性。毛细血管早期扩张,晚期闭塞。

弥漫型 呈毛细血管壁增厚,有伊红色物质沉积于基膜上,PAS染色阳性,早期管腔扩张,晚期渐狭窄,终于闭塞。由于基膜增厚,影响通透性和电荷改变,故常有微量白蛋白尿以致临床蛋白尿,细胞和管型等在尿常规检查时被发现。此型可与结节型同时存在。

渗出型 最少见。出现于前述二型病变发生后,开始于肾小球囊腔中有透明而深伊红色纤维蛋白样物质沉积,内含甘油叁酯、胆固醇及粘多糖,粘附于Bowman囊包膜表面。叁型中以弥漫型最具糖尿病特异性,其他二型亦可见于其他疾病,尤其是渗出型。

症状 最早时患者并无症状,尿中也无白蛋白排出,或<29mg/d,肾脏常增大,肾小球滤过率(GFR)增高,超过正常约40%,此为Ⅰ期表现,以后肾小球基膜增厚,但尿白蛋白排泄率仍<29mg/d,此属Ⅱ期表现。至Ⅲ期时,患者出现微量白蛋白尿,30~300mg/d,但常规尿蛋白检查仍属阳性。患者GFR开始下降,可伴有高血压。Ⅳ期时,尿中出现大量白蛋白,>30mg/d,当白蛋白尿>500mg/d时,常规尿蛋白检查始呈阳性,临床上可出现浮肿和肾功能减退。至Ⅴ期时,患者已处于肾功能不全或衰竭阶段,伴有尿毒症的各种表现。

3.6.7 神经病变

神经系统任何部分均可累及,统称为糖尿病性神经病变。分类可从病变部位、发病机理、临床表现等分别以下:

1.周围神经病变

⑴对称性周围神经病变(又称多发性糖尿病性神经病变)。

⑵不对称性周围神经病变(又称单侧性神经病变,多发性单侧神经病变)。

⑶神经根病变。

2.颅神经病变

3.植物神经病变(又称自主性内脏神经病变)。

4.脊髓病变

⑴糖尿病性脊髓病变(又称糖尿病性假脊髓痨)。

⑵急性血管综合征,脊髓软化症。

5.患母的婴儿神经病变 早期糖尿病神经病变多无症状和体征,仅呈电生理异常,如1980年我院在新诊断患者中,以定运动神经传导速度约有90%均呈异常,患者多无症状。

对称性神经病变起病多缓,纤维周围神经均可累及,包括股神经、股浅神经、坐骨腓肠、正中、桡、尺神经、喉上神经等亦常累及,一般以下肢较上肢为重,长神经及感觉神经远端较早发病。故早期以感觉障碍为主。呈对称性小腿或下肢疼痛灼痛或钻凿痛,有时剧痛如截肢,夜间更明显,或诉手脚腕踝部等感觉异常,分布如袜子和手套,有麻木感、灼热、针刺痛或如踏棉垫感,如虫爬蚁走,或如触电,有时伴以痛觉过敏,甚而盖被受压不能忍受(需用被架),历时较久后运动神经亦累及,肌张力常减低,特别是骨盆内外肌群中腰大肌、臀肌、四头肌、腘旁肌、肩胛带中叁头、二头、叁角肌、长旋后肌、胸锁乳头肌常累及,一般属对称性,下肢常软弱无力,起立行走困难,上肢不能高举后旋等,早期反射亢进,晚期减低而消失,严重者有足垂症甚而完全瘫痪,伴以肌萎缩,踝部浮肿等。凡此症状,类似脚气病,如能及早控制糖尿病及积极治疗,本组症状中尤以运动神经症状与传导速度易于减轻或恢复正常,但历时较久者疗效较差。部分病例起病较急,尤以单侧神经或以近盆腔及肩部肌肉受累者较多,有肌痛、压痛、消瘦无力、感觉障碍等,但预后较好,周围神经病变用胰岛素泵治疗6周已能见效,愈早治疗,预后愈好。我院严格控制糖尿病平均7.2月,大多病情好转甚可恢复。

颅神经累及者少见。其中以第叁、六对单侧较多发病,除眼肌麻痹外有复视、睑下垂、眼球后痛、同侧头痛,较多见于50岁以上久病者,但如能早治,约2~3月后可恢复。

当植物神经累及后有瞳孔对光反射消失、缩小而不规则,但调节正常;上身多汗,下身少汗;体位性低血压(属晚期表现),从卧位起立时心率增快迟钝,但休息时心率偏快,常>90/分,提示迷走神经功能损害;阳萎、逆向射精男性不育、尿滞留或小便失禁、淋漓不净;顽固性腹泻、或便秘、下肢水肿等。当膀胱麻痹后很易引起泌尿系感染,后患常严重。

神经病变的发病机理至今未明。有代谢和微血管两组学说,前者较好解释对称性病变,后者解释单侧病变。代谢说中从早期山梨醇学说发展至肌醇学说,近又认为Na+-K+-ATP酶和蛋白激酶不足,以致发生各种病理变化,凡此均与胰岛素不足和高血糖有关,经早期治疗后运动神经传导速度及临床症状可以恢复,但肌醇治疗疗效不着,故尚有疑及糖化蛋白和脂代谢紊乱等可能也有关系。单侧神经病变中有滋养神经的微血管病变可引起病理变化。但此二学说可相辅相成,属复合性的而并不矛盾。

3.6.8 眼病变

糖尿病者常诉视力模糊,我院门诊随访374例中有白内障有47%,其中16.5%病例已有严重视力损害,甚而失明。糖尿病白内障呈晶体包囊下雪花样浑浊,如呈细点对视力影响不大,如晶体完全混浊者常仅存光感,但后者较少见。更严重的是视网膜病变,占35.6%。患病率随病程而增加,我组病程5年以下者28%,6~10年者36.4%,11~15年者58.0%,15年以上者72.7%;18岁以下者少见,以后随病程与年龄而增多,控制好者患病率较低,现已公认无疑问。本病视网膜病变可分非增殖期和增殖期。①非增殖期表现有微动脉瘤,毛细血管呈袋形或梭形膨出,荧光血管造影显示的微瘤多于眼底检查。微动脉瘤如有渗漏可产生视网膜水肿。尚可见到深层斑点出血水肿,硬性渗出,脂质沉着,有黄白色边界清楚,不规则渗出灶,积聚成堆,排列成环。此外,可见棉毛斑,静脉扩张,扭曲呈串珠状,提示视网膜严重缺血。②增殖性视网膜病变,由于玻璃体内出血后增生许多新生小血管与纤维组织而发生,可导致视网膜剥离,视力丧失。眼球内初出血时有剧痛,继以视野中似有乌云火花常引起视力模糊,甚而失明。

3.7 糖尿病的诊断

典型病例有叁多症群提示本病。轻症无症状者诊断完全依靠化验,常在健康检查或因其他疾病而偶然发现。不少病者首先发现并发症,然后追溯及本病。但不论有无症状或并发症,关键在于首先考虑到本病的可能性而进行尿、血糖检查,方可确诊。

糖尿病患者具有多尿、多饮、多食及体重下降的“三多一少”典型症状,空腹血糖≥7mmol/L,或任意时间血糖≥11.1mmol/L;无典型症状,空腹血糖≥7mmol/L及2小时血糖≥11.1mmol/L,有一项不符,需另一天重复一次试验;血糖达不到上述标准,又高于正常值上限,需进行口服葡萄糖(75g)耐量试验[2]

3.7.1 糖尿

判断尿糖检查结果时应注意下面几种情况。尿糖测定结果仅供诊断参考,而确诊糖尿病需依靠血糖测定

1.如有少量或微量糖尿,且偶然于饭后出现者应进行血糖与糖耐量试验,并注意到斑氏溶液硫酸铜系被糖类等还原为一氧化铜而起反应,不少药物,如吗啡、水杨酸类、水合氯醛氨基匹林、对氨苯甲酸、大量柠檬酸、尿酸等和不少其他糖类还可原硫酸铜而发生假阳性结果。故目前广泛采用葡萄糖氧化酶制成的尿糖试条,可以避免假阳性结果。

2.临床上有糖尿病征象或嫌疑而尿糖反复阴性时,应注意测定空腹及饭后2小时血糖,以便除外肾糖阈升高的情况。

3.7.2 血糖

测定血糖的方法常用的有叁种:静脉血浆葡萄糖(VPG),毛细血管全血葡萄糖(CBG)和静脉全血葡萄糖(VBG)。其中以前二者最常采用。以不同方法测得的结果略有差异。VPG方法测得的结果较CBG高10%,较VBG高15%左右。分析血糖报告时还须注意除外引起葡萄糖浓度增高的其他情况,如注射糖后、各种内分泌疾患、脑部病变及应激性情况等,后文将述及。轻症或早期尤其是Ⅱ型病者空腹血糖可正常,不可轻易除外,必须作餐后2小时血糖或糖耐量试验。

3.7.3 糖耐量试验

对于空腹血糖正常或稍偏高而偶有糖尿的患者,或有糖尿病嫌疑的患者(如有阳性家族史,或反复小产早产死胎、巨婴、难产流产的经产妇,或屡发疮疖痈肿者等),须进行葡萄糖耐量试验。但空腹血糖明显增高的重型显性病例则诊断已能确定,大量葡萄糖可加重负担,应予免试。

3.7.3.1 口服葡萄糖耐量试验

口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT) 最常用,以往成人采用一次100g,近年WHO建议用75g(或不论成人或儿童每kg标准体重1.75g,总量不超过75g)口服法。于口服糖前及后1/2、1、2、3小时抽取静脉血测糖,同时搜集尿标本查尿糖。

结果:正常人(年龄15~50岁)空腹血糖为70~100mg/dl(葡萄糖氧化酶等真糖法),糖吸收高峰见于30~60分钟内(50岁以上者后移),一般不超过170mg/dl,2小时血糖浓度恢复正常范围,3小时可降至正常以下。尿糖阴性。100g和75g法相较差别不大,仅后者血糖较早恢复正常。年逾50岁者糖耐量往往生理性减低,于1小时峰值每增高10岁血糖增加10mg/dl。

诊断标准:目前多数采用1985年WHO提出的暂行标准如下:

⑴有糖尿病症状,任何时候静脉血浆葡萄糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)及空腹静脉血浆葡萄糖≥140mg/dl(7.8mmol/L)可确诊为糖尿病。

⑵如结果可疑,应进行OGTT(成人口服葡萄糖75g),儿童每kg体重1.75g,总量不超过75g),2小时血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)可诊断为糖尿病。血糖>140mg/dl~<200mg/dl为糖耐量减退(TGT)。

⑶如无糖尿病症状,除上述两项诊断标准外,尚须另加一指标以助诊断,即在OGTT曲线上1°或2°血糖≥200mg/dl或另一次空腹血糖≥140mg/dl。

⑷妊娠期糖尿病亦可采用此诊断标准。

以上诊断标准可归纳为表1。

表1 世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断暂行标准

口服葡萄糖耐量试验(OGTT)血糖mg/dl(mmol/L)
静脉全血静脉血浆毛细血管全血
糖尿病(DM)
空腹和(或)糖负荷后2h≥120(6.7)

≥180(10.0)

≥140(7.8)

≥200(11.1)

≥120(6.7)

≥200(11.1)

葡萄糖耐量异常(IGT)
空腹和糖负荷后2h<120(6.7)

≥120(6.7)~

<180(10.0)

<120(7。8)

≥140(7.8)~

<200(11.1))

<120(6.7)

≥140(7.8)~

<200(11.1)

诊断糖尿病时尚须除外影响糖耐量的多种因素,包括垂体前叶、肾上腺皮质、甲状腺机能亢进等内分泌病,肥胖,肝病,多种药物(如噻嗪类利尿剂、女性避孕药、糖皮质激素、苯妥英钠氯苯甲噻二嗪等),应激状态(如发热、感染、急性心肌梗塞、手术治疗等),失钾等。

3.7.3.2 饭后2h血糖测定

进食相当于100g葡萄糖的糖类食物如馒头2两或米饭等后2h测定血糖,如超过140mg/dl者为耐量减低,≥200mg/dl者为糖尿病。

由于低糖饮食或饥饿状态可使糖耐量减低,因此试前3d应注意调整饮食使糖类摄食不少于250g/d,方可获得可靠结果。

3.7.4 其他

对部分患者需估计其β细胞功能或血糖控制状况时,尚可作下列测定:

3.7.4.1 空腹血浆胰岛素测定

我院以放射免疫法测定空腹血浆胰岛素正常范围为5~20μu/ml,Ⅰ型患者往往在5μu/ml以下,有时低至测不出。Ⅱ型患者血浆胰岛素浓度一般正常,少数也有偏低者,肥胖患者常高于正常,增高明显者呈高胰岛素血症,提示有胰岛素抵抗。后者为代谢综合征中的一个组成,可认为是冠心病的危险因素之一,近年来备受关注。胰岛素和胰岛素原有免疫交叉性,因此均能为一般放免测定法测出,而对心血管的不良影响,胰岛素原可能更甚于胰岛素。已有研究胰岛素原的测定应用于临床。

3.7.4.2 胰岛素释放试验

于进行口服葡萄糖耐量试验时可同时测定血浆胰岛素浓度以反映胰岛β细胞贮备功能。Ⅰ型病者除空腹水平很低外,糖刺激后胰岛素水平仍很低,呈低扁平曲线,尤其是计算同时的葡萄糖(G)与胰岛素(IRI)比值,(IRI)/G,提示胰岛素分泌偏低(正常值为25μu/mg)。Ⅱ型病者空腹水平可正常或偏高,刺激后呈延迟释放。葡萄糖刺激后如胰岛素水无明显上升或低平,提示β细胞功能低下。

3.7.4.3 C肽测定

从胰岛β细胞释放的胰岛素经肝肾后受胰岛素酶等灭能,周围血中每次循环将有80%被破坏,且其半寿期仅4.8分钟,故血浓度仅能代表其分泌总量的极小部分。C肽与胰岛素系从胰岛素原分裂而成的等分子肽类物,不受肝脏酶的灭能,仅受肾脏作用而排泄,且其半寿期为10~11分钟,故血中浓度可更好地反映胰岛β细胞贮备功能。测定C肽时不受胰岛素抗体干扰,与测定胰岛素无交叉免疫反应,也不受外来胰岛素注射的影响,故近年来已利用测定C肽血浓度或24小时尿中排泄量以反映β细胞分泌功能。

⑴血清C肽浓度测定:用放射2免疫法测定空腹时正常人血清C肽为1.0±0.23mg/dl,当口服葡萄糖后峰值见到60分钟时,浓度为3.1ng/ml,据Block等测定,正常人口服100g葡萄糖后血清C肽从1.3±0.3ng/ml于60分钟后上升至4.4±0.8ng/ml,Ⅱ型糖尿病者2小时后仅上升2.3ng/ml。另5例Ⅰ型病者曾治以胰岛素5年以上者C肽水平很低,无论空腹时及刺激后均未能测出。

⑵24小时尿C肽测定:正常人24小时尿C肽为36±4μg,Ⅰ型病者仅1.1±0.5μg,Ⅱ型病者为24±7μg,每日C肽的排出量约相当于胰岛素分泌量的5%,而胰岛素排出量仅占0.1%。

上述C肽测定对胰岛素治程中的Ⅰ型病者可鉴定β细胞功能,目前不仅用于科研,临床也常采用。

3.7.4.4 HbA1c测定

对空腹血糖正常而血糖波动较大者可反映近2~3月中血糖情况,正常值HbA1c6%,HbA1为8%,糖尿病者常高于正常。

3.7.4.5 果糖胺测定

血清果糖胺正常值2.13±0.24mmol/L(血浆中低0.3mmol/L),可反映近1~4周中血糖情况,与HbA1c相平行,糖尿病者不论Ⅰ型、Ⅱ型均增高,尤以Ⅰ型为高。

总之,糖尿病的诊断可根病史、临床表现、辅以上述尿糖、血糖及OGTT而确定。此外,尚须查明有否各种并发症和伴随症,并估计其病情轻重、类型、发展阶段和各主要脏器功能状态等,对本病的治疗和预后非常重要。

3.8 辅助检查

3.8.1 尿

3.8.1.1 糖尿

重症病例治前经常有糖尿,但早期轻症仅见于餐后或有感染等应激情况下,不少久病者由于肾糖阈升高,虽有高血糖而无糖尿。尿糖可自微量至10g%以上,一般在0.5%~5g%左右,偶可达15g%以上,每日失糖可自微量至数百克。一般而论,在定量饮食条件下失糖量与病情轻重成正比,与血糖高度亦有关系。决定有无糖尿及尿糖量的因素有叁:①血糖浓度,②肾小球滤过率,③肾小管回吸收葡萄糖率。正常人肾糖阈为160~180mg/dl;如菊糖清除率为125ml/min,肾小管能回吸收肾小球滤液中葡萄糖250~300mg/min,故血糖正常时尿中无糖。但不少晚期病者由于肾小动脉硬化、肾小球硬化症等病变,肾血流量减少,肾小球滤过率减低而肾小管回吸收糖的功能相对尚好时,则血糖浓度虽高而无糖尿,临床上称为肾糖阈增高。反之如肾小管再吸收糖的功能降至120mg/min以下,则血糖浓度虽在100mg/dl左右仍可有糖尿,临床上称为肾糖阈降低,见于肾性糖尿,为本病重要鉴别诊断之一。

3.8.1.2 蛋白尿

一般无并发症病者阴性或偶有白蛋白尿,低于29mg/d或20μg/min,白蛋白尿排泄率在30mg~300mg/d,时称微量白蛋白尿,表明患者已有早期糖尿病肾病,白蛋白尿排泄率>300mg/d时,称临床或大量白蛋白尿,常规尿检可出现蛋白尿,此时病变已非早期,随病变发展尿蛋白量较多,可达0.5g %(约相当于4+),每日丢失蛋白质在3g以上(正常人<30mg/d),常引起严重低蛋白血症和肾病综合征。高血压、肾小动脉硬化症、心力衰竭者亦常有少量蛋白尿,有时于酮症酸中毒、高渗昏迷伴循环衰竭者或休克失水严重影响肾循环时亦可出现蛋白尿。

3.8.1.3 酮尿

见于重症或饮食失调伴酮症酸中毒时,也可因感染、高热等进食很少(饥饿性酮症)。

3.8.1.4 管型尿

往往与大量蛋白尿同时发现,多见于弥漫型肾小球硬化症,大都属透明管型及颗粒管型。

3.8.1.5 下血尿及其他

偶见於伴高血压、肾小球硬化症、肾小动脉硬化症、肾盂肾炎、肾乳头炎伴坏死或心力衰竭等病例中。有大量白细胞者常提示有尿路感染或肾盂肾炎,往往比非糖尿病者为多见。有肾乳头坏死者有时可排出肾乳头坏死组织,为诊断该病的有力佐证。

3.8.2

无并发症者血常规大多正常,但有下列生化改变:

3.8.2.1 血糖

Ⅱ型糖尿病中轻度病例空腹血糖可正常,餐后常超过200mg/dl(11.1mmol/L ),重症及Ⅰ型病例则显着增高,常在200~400mg/dl(11.1~22.0mmol/L)范围内,有时可高达600mg/dl(33.0mmol/L)以上。我院1例达1200mg/dl(66.0mmol/L);但此类病者常伴高渗昏迷及糖尿病酮症而失水严重经治疗后可迅速下降。

3.8.2.2 血脂

未经妥善控制者或未治患者常伴以高脂血症和高脂蛋白血症。尤以Ⅱ型肥胖病人为多,但有时消瘦的病人亦可发生。血浆可呈乳白色混浊液,其中脂肪成分均增高,特别是甘油叁酯、胆固醇及游离脂肪酸。有时有乳白色奶油盖,其最上层为乳糜微粒。大都属高脂蛋白血症第Ⅴ型。甘油叁酯可自正常浓度上升4~6倍,游离脂肪酸自正常浓度上升2倍余,总胆固醇磷脂低密度脂蛋白(LDL)均明显增高。尤其是有动脉硬化性心血管病及肾脏病变的糖尿病者,脂质上升更明显,而单纯性糖尿病者则升高较少。游离脂肪酸上升更提示脂肪分解加速,反映糖尿病控制较差,与血糖升高有密切关系,较甘油叁酯升高更敏感。高密度脂蛋白(HDL2Ch)尤其是亚型2降低,Apo.A1、A2亦降低。

3.血酮、电解质、酸碱度、CO2结合力与非蛋白氮(尿素氮)等变化将在酮症酸中毒、高渗昏迷、乳酸性酸中毒和肾脏病变等有关节段中叙述。

3.9 需要与糖尿病鉴别的疾病

糖尿病鉴别诊断方面须除外下列几种情况:

3.9.1 非葡萄糖尿

乳糖尿见于哺乳或孕妇及幼婴。果糖及戊糖尿偶见于进食大量水果后,为非常罕见的先天性疾患。发现糖尿阳性时,应联系临床情况分析判断,不宜立即肯定为糖尿病。鉴别方法有生化及发酵试验等。

3.9.2 非糖尿病性葡萄糖尿

3.9.2.1 饥饿性糖尿

当饥饿相当时日后忽进大量糖类食物,胰岛素分泌一时不能适应,可产生糖尿及葡萄糖耐量减低,鉴别时注意分析病情,注意饮食史、进食总量,空腹血糖常正常甚可偏低,必要时可给糖类每日250g以上3日后重复糖耐量试验。

3.9.2.2 食后糖尿

糖尿发生于摄食大量糖类食物后,或因吸收太快,血糖浓度升高暂时超过肾糖阈而发生糖尿,但空腹血糖及糖耐量试验正常。

3.9.2.3 肾性糖尿

由于肾小管再吸收糖的能力减低,肾糖阈低下,血糖虽正常而有糖尿,见于少数妊娠妇女有暂时性肾糖阈降低时,必须进行产后随访,以资鉴别。肾炎、肾病等也可因肾小管再吸收功能损伤而发生肾性糖尿,应与糖尿病肾小球硬化症鉴别。真正的肾性糖尿如范可尼(Fanconi)综合征为肾小管酶系缺陷,颇罕见。空腹血糖及糖耐量试验完全正常,还可进行肾糖阈测定,肾小管最大葡萄糖吸收率测定等以资鉴别。

3.9.2.4 神经性糖尿

神经性糖尿见于脑溢血脑瘤、颅内骨折窒息麻醉时,有时血糖呈暂时性过高伴糖尿,可于病情随访中加以鉴别。

3.9.3 继发性糖尿病

由胰腺炎、癌、胰大部切除等引起者应结合病史分析考虑。血色病病员有色素沉着,肝脾肿大,糖尿病和铁代谢紊乱佐证,应注意鉴别,但较少见。其他内分泌病均各有特征,鉴别时可结合病情分析一般无困难。应激性高血糖或妊娠糖尿病应予随访而鉴别,一般于应激消失后2周可以恢复,或于分娩后随访中判明。

3.10 糖尿病的治疗方案

近年来虽对遗传问题、病毒感染、自身免疫和拮抗胰岛素的激素等许多病因学上问题进行研究,但至今尚乏病因治疗措施,环孢霉素A(cyclosporin A)仅对少数早期Ⅰ型病例有效,胰岛移植及胰腺移植仅初见成效,人工胰脏(胰岛素泵),虽能较好控制代谢,但对长期防治慢性并发症尚乏可靠数据。因此,临床上对于患者的治疗目的着重于严格控代谢紊,尤其是高血糖症,纠正肥胖和高血压等并存症,促进β细胞功能恢复,保证正常生长发育与妊娠过程,防治并发症,提高生活质量

自从93年美国多中心糖尿病控制和并发症临床研究(DCCT)结果发表以来,严格控制高血糖可以明显减少各种慢性并发症50%~70%,已为各国糖尿病医务人员所接受而不再怀疑。

具体防治措施如下:

3.10.1 宣传教育

由于约有半数以上的早期患者并无症状或症状轻微,常不能及时确诊和得到防治,因而要大力开展糖尿病宣传教育,让已确诊的患者了解糖尿病并逐渐熟悉饮食,运动,用药和尿糖、血糖监测等基本措施的综合治疗原则,配合医务人员提高控制质量;让>50岁的对象,尤其是前述高危对象,每年做一次餐后2小时的血糖筛选检查,使无症状的患者尽多尽早得到确诊和防治。

教育内容中尚需包括长期坚持饮食治疗的重要意义,尿糖和血糖仪检测方法,必须注意胰岛素治疗者,还应学会无菌注射法低血糖反应及初步处理等。

教育活动可采用开学习班,座谈会,观看幻灯片,录像带,科技电影或甚而个别谈心。

3.10.2 饮食治疗

适当节制饮食可减轻β细胞负担,对于年长、体胖而无症状或少症状的轻型病例,尤其是血浆胰岛素空腹时及餐后不低者,往往为治疗本病的主要疗法。对于重症或幼年型(Ⅰ型)、或脆性型病者,除药物治疗外,更宜严格控制饮食。饮食中必须含有足够营养料及适当的糖、蛋白质和脂肪的分配比例。根据患者具体需要和生活习惯等估计如下:

1.按病人年龄、性别、身高从表2得出标准体重。

表2 男性理想体重(kg)

年龄

(岁)

身高(cm)
140144148152156160164168172176180
154142434445474850535558
174444454748495153555861
194546474950515355576067
214748495051535456596164
234849505152545557596265
254849505152545658606266
274849505153545658606366
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